上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科暨脂肪肝診治中心 主任醫師 范建高
肝病與腸道菌群紊亂密切相關
來自腸道的各種物質通過門靜脈進入血液循環,肝臟作為門靜脈血液首次通過的器官,與腸道菌群有著密切聯系。肝臟通過精細的生化反應,處理來自腸道的(包括腸道菌群產生的)有益及有害物質,使之向有利於人體健康的方向轉化。 在病理狀態下,肝臟疾病與腸道菌群之間相互影響或互為因果。一方面,肝病患者(尤其是重症肝炎和肝硬化時)因惡心、嘔吐、納差等原因導致腸道菌群營養相對不足,再加上膽汁分泌不足、腸道內膽鹽缺乏、肝臟結構和功能改變導致胃腸道瘀血、廣譜抗生素和制酸劑的長期應用等,都可引起腸道菌群紊亂。另一方面,腸道菌群紊亂導致小腸細菌過度生長和腸黏膜屏障功能下降,可造成腸道細菌及代謝產物大量進入腸外器官,除易引起感染及其相關併發症外,還可過度激活免疫系統,特別是肝臟的免疫細胞,通過異常免疫反應加劇肝細胞炎症壞死,進而形成惡性循環。 研究發現,腸道菌群紊亂參與了酒精性和非酒精性脂肪性肝病、各型病毒性肝炎,以及肝硬化、肝癌、肝衰竭的發生和發展。由於肝病患者常有不同程度的腸道菌群失調,後者又可通過多種方式加重肝臟原有損傷,若不及時採取有效防治措施,將導致嚴重後果。
恢復腸道微生態有助於肝病防治
相對於人體基因組,腸道元基因組的顯著特點在於其結構具有高度可塑性,而這種“可塑性”可以作為肝病防治的有效“靶點”。因此,肝病防治可以從調節腸道菌群入手,恢復腸道微生態的平衡有可能成為各種肝病,特別是重症肝炎和失代償期肝硬化患者綜合防治的重要組成部分。目前,針對肝病患者已發生的腸道菌群紊亂,可以採取以下治療措施,恢復腸道微生態的平衡,阻止肝病進展,並減少併發症的發生率。
1、選擇性腸道“脫污染”
口服腸道不吸收的窄譜抗生素(如利福新明、黃連素)或喹諾酮類藥物(如諾氟沙星),抑制腸道革蘭陰性杆菌過度繁殖,保護腸道專性厭氧菌,可以減少細菌感染和腸源性內毒素、氨和內生性乙醇等有毒物質的生成,從而有助於防治感染、肝性腦病,以及肥胖者和嗜酒者的肝損傷。鑒於長期服用抗生素對腸道微生態平衡可能有不良影響,故口服抗生素主要用於預防失代償期肝病患者肝性腦病和自發性細菌性腹膜炎的發生和復發。普通肝病患者主要通過服用腸道微生態調節劑來防治腸道菌群紊亂。
2、調節腸道微生態
腸道微生態調節劑是提高宿主正常菌群數量,選擇性促進宿主正常菌群生長的制劑的總稱,包括益生菌、益生元和合生元,旨在恢復並保持腸道微生態平衡。 益生菌有利於恢復腸道微生態平衡,修復腸道菌膜屏障,抑制潛在致病菌過度生長,進而減少內毒素血症與系統性低炎症狀態,並調節宿主免疫反應,從而有助於脂肪肝等各種肝病的防治。目前,益生菌制劑有200 多種,臨床研究表明,雙歧杆菌、乳酸杆菌聯用的效果似乎優於單一使用。平時經常食用富含益生菌的酸奶,以及一些益生菌保健品,對於腸道菌群紊亂者具有較好的保健功效。不過,至今尚不明確不同菌株的治療作用是否有差異,相同菌種的益生菌制劑對不同疾病階段肝病患者的干預結果亦可能有差異。 益生元是一類能夠選擇性地促進一種或多種有益菌生長,從而促進宿主健康的非消化性低聚糖,包括乳果糖、乳梨醇、果聚糖、菊糖等制劑。益生元通過選擇性地促進腸道雙歧杆菌等有益菌的生長並提高其定植抗力,以抑制潛在致病菌的生長及其有害代謝物的產生,從而減少腸源性內毒素血症及其相關損傷。此外,乳果糖還可直接滅活內毒素,並通過其酸性代謝產物促進腸蠕動,從而緩解便秘症狀,並加快腸道細菌及毒素的排出,對於酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎有一定防治作用。 合生元是有選擇性地將益生菌和益生元組合使用,如雙歧杆菌、乳酸杆菌和發酵型纖維的複合制劑,旨在起到協同調節腸道微生態平衡的作用。研究發現,服用合生元30 天,可降低輕度肝性腦病患者的血氨和內毒素水平,50% 患者的肝性腦病好轉。考慮到腸道內細菌的多樣性和複雜性,採用單一的益生菌療法似乎效果有限,合生元將是今後重點研究的方向。
3、抑制小腸細菌過度生長
熊去氧膽酸、膽寧片等利膽劑,以及莫沙必利等全胃腸道促動力藥物,分別通過改善膽鹽的腸肝循環和促進胃腸道的正相蠕動,防治胃腸道動力障礙和小腸細菌的過度生長。對於合並便秘和膽石症的肝病患者而言,膽寧片不僅有保肝利膽的作用,其含有的大黃還可潤腸通便,改善腹脹和肝區脹痛。需要注意的是,膽寧片要從小劑量開始服用,逐漸加量,以防出現腹瀉,且連續使用時間不得超過6 個月。 總之,腸道菌群紊亂參與肝臟疾病及其併發症的發生發展,而肝炎活動、肝臟貯備功能失代償和門脈高壓症,亦可誘發腸道菌群紊亂。肝病患者若出現便秘、腹脹、腹瀉、腸道產氣過多等症狀時,應警惕並存腸道微生態失衡;而恢復和調整腸道微生態平衡,有助於肝病及其併發症的防治。合並便秘的肝病患者,乳果糖、膽寧片是不錯的選擇;合並惡心、嘔吐、腹脹的肝病患者可加用莫沙必利等腸道動力藥物促進胃腸道蠕動;合並膽汁淤積、膽囊膽固醇結晶者,可應用熊去氧膽酸等利膽劑;大便溏薄者,可使用益生菌制劑,腹瀉明顯者宜短期應用抗生素,或與益生菌交替使用。益生菌具有雙向調節功能,不僅可以治療腹瀉,對於腹脹、腸道產氣過多、便秘等也有一定療效。重症肝炎和失代償期肝硬化患者, 還需進行選擇性腸道脫污染治療, 以防治肝性腦病和自發性細菌性腹膜炎。
專家簡介:
范建高 上海交通大學醫學院附屬新華醫院消化內科主任、教授、博士生導師,上海市衛生系統優秀學科帶頭人,教育部新世紀優秀人才,上海市肝病學會主任委員,中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組組長,中國醫師協會脂肪肝專家委員會主任委員,《實用肝臟病雜誌》總編輯。長期從事肝病的臨床研究,主持制定了我國酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病診療指南,參與亞太地區及歐洲脂肪肝診療指南相關文件的制定。