复旦大学附属儿科医院肝病科教授  王建设

病例1：3岁幼儿，转氨酶久升不降

3岁女孩小曦活泼可爱，入院体检时发现转氨酶升高（丙氨酸转氨酶74国际单位/升, 天冬氨酸转氨酶45国际单位/升）, 经多方诊治、服用数种保肝药半年后，仍不见好转。后来，紧张不已的家长带小曦到复旦大学附属儿科医院肝病科就诊，经检查，我们诊断小曦患有肝豆状核变性。服用葡萄糖酸锌片3个月后，她的转氨酶恢复至正常水平。其间，小曦做了基因检测，发现ATP7B基因（肝豆状核变性的致病基因）存在2个致病变异，1个来自母亲，1个来自父亲。

病例2：时隔3年，小学生再次发生急性肝衰竭

男孩小轩在8岁那年暑假的旅行途中，出现呕吐和低热（37.8℃）症状，次日便出现皮肤、巩膜发黄，第3天出现酱油色、暗红色小便。第4天，父母带他去当地医院就诊，检查发现，血红蛋白只有39克/升（正常为>120克/升），凝血功能异常，肝功能异常（达到急性肝衰竭的标准）。经输注血、血制品治疗后，小轩的病情不但没有好转，反而愈加严重，被紧急转诊至复旦大学附属儿科医院重症监护室。经肝病科会诊，我们考虑小轩的急性肝衰竭和贫血是肝豆状核变性引起的。

经血浆置换、使用锌剂和D-青霉胺等治疗后，小轩的病情渐趋平稳，出院后继续口服锌剂和D-青霉胺，1年后转氨酶恢复正常。此时，小轩和妈妈以为病好了，便自作主张地不再规律服药，也不继续至医院随访。过了2年，小轩再次因急性肝衰竭住院治疗。这次出院后，小轩认真、规律服药，目前病情控制良好。基因检测也证实，其ATP7B基因存在2个致病变异。

肝豆状核变性：一种常染色隐性遗传病

肝豆状核变性又叫威尔逊病，是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，好发于儿童和青少年。全世界范围内，肝豆状核变性的发病率为1/30 000 ~ 1/100 000；中国的发病率为5.87/100 000。该病的致病基因是编码铜转运蛋白P型ATP酶（ATP7B蛋白）的ATP7B，主要在肝脏表达。

致病机制：过量铜沉积，导致肝、脑等损伤

ATP7B基因发生变异时，可导致转运铜离子的ATP7B蛋白功能减退或丧失，造成铜蓝蛋白合成减少和胆道铜排泄障碍，过量的铜沉积在肝、脑、肾、角膜等器官和组织中，引起相应的临床表现，包括肝损伤、神经系统异常等。

肝豆状核变性所致的肝损伤可表现为：转氨酶升高，肝、脾肿大，超声检查发现脂肪肝；严重的可发生急性肝炎（如黄疸、肝区不适）、急性肝衰竭（如黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病），以及慢性肝炎、肝硬化（如脾脏增大、脾功能亢进、腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病），等等。

肝豆状核变性引起的神经系统常见症状包括：肌张力障碍（如发声困难、吞咽困难、流口水）、震颤、肢体僵硬和运动迟缓（如行走缓慢、写字困难）、精神行为异常（如抑郁、焦虑、学习能力下降、情绪波动）等。

此外，部份肝豆状核变性患儿的角膜可见K-F环（角膜色素环，由铜沉积于角膜后弹力层所致）；部份患儿可发生溶血性贫血等血液系统疾病，出现血尿、蛋白尿、肾结石等肾病表现，以及关节肿痛、骨质疏松等骨关节病变。

儿童肝损伤，应排查肝豆状核变性

如果有以下情况，均应考虑是否有肝豆状核变性的可能：1岁以上，尤其是3岁以上儿童，出现上述任一肝脏受损的表现；青少年出现任何不明原因的认知、精神、运动障碍；溶血性贫血患儿。

诊断肝豆状核变性，需要检查铜蓝蛋白、24小时尿铜、角膜K-F环；有神经、精神症状时，需要进行头颅磁共振检查；必要时，应进行ATP7B基因检测；诊断困难时，可通过肝脏穿刺活检辅助诊断。

治疗核心：增加铜排泄，阻止铜吸收

肝豆状核变性是可治疗的遗传代谢性疾病之一，治疗越早，损害越轻，预后越好，大多数患儿长期预后良好。一旦确诊，应尽快开始治疗，药物可分两大类：一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂，如D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀等；二是阻止铜吸收的药物，如锌剂等。

需要特别提醒的是，在治疗过程中，患儿应定期接受疗效和不良反应监测，以便个性化调整治疗方案，预防治疗不足或治疗过度。治疗不足可导致病情迁延，甚至恶化；治疗过度可导致铜缺乏，引起贫血等并发症。肝豆状核变性患者需要长期坚持治疗，停药可导致病情反复和恶化，甚至发生急性肝衰竭。若发生急性肝衰竭，严重的可导致死亡，常常需要肝移植治疗。

辅助治疗：适当限制铜摄入

适当限铜饮食是肝豆状核变性的管理措施之一，但不能作为唯一的治疗方式。全球多个诊疗指南均建议，肝豆状核变性患儿在接受排铜治疗的第一年内，应避免食用富含铜元素的食物，包括贝类、坚果、巧克力、蘑菇、动物内脏等，直到症状消失、肝酶恢复正常。

肝豆状核变性患儿接受一年治疗后，在无临床症状且肝酶正常时，可适当放宽对铜摄入的限制。日常生活中，患者应尽可能避免饮用经铜管或铜配件运输的水，避免服用含有铜元素的保健品。

专家介绍

国家儿童医学中心（上海）感染与免疫临床中心主任，复旦大学附属儿科医院感染传染科主任、肝病科主任、主任医师、教授、博士生导师，中华医学会儿科学分会感染学组副组长，中华医学会肝病学分会遗传性肝病协作组副组长，中华医学会感染病学分会第八、第九、第十届委员会委员兼小儿肝病和感染学组组长。