上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市血液学研究所  李军民

白血病是造血系统的恶性肿瘤。由于血液中的血细胞种类及其发育阶段各不相同，加上起病的轻重缓急又不一样，白血病的类型不下二十种。其中，急性早幼粒细胞白血病（APL，又名“M3”）是白血病中病情十分凶险的一种类型，除了贫血、发热等急性白血病的表现外，出血十分常见，往往导致患者早期死亡。

让恶性细胞“改邪归正”

肿瘤治疗除了手术和放疗外，还有化疗。化疗主要是针对肿瘤细胞的增殖失控所设计的。这种疗法重在一个“杀”字，却往往是“好坏不分、敌我不认”，在消灭肿瘤细胞的同时，对正常细胞，尤其是骨髓及血细胞也产生杀伤效应。

根据肿瘤发病机制，细胞分化障碍是其成因之一。因此多年来，生物学界和肿瘤学界一直在思考一个问题：有没有可能通过诱导，让恶性细胞重新恢复分化能力，朝正确的方向走，让肿瘤细胞“改邪归正”？这就提出了一个重要的理论问题，即能否通过诱导分化, 逆转癌细胞的分化方向，使其变成正常细胞。

1986年，上海市血液学研究所在国际上首次使用我国自产的维生素A的衍生物──全反式维甲酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病获得了成功，使癌细胞“改邪归正”的设想从理论走向实践，并成为诱导分化治疗恶性肿瘤的一个成功范例。

经过十多年的临床实践，全反式维甲酸虽然能诱导大多数APL患者达到临床完全缓解，但如果单用此药治疗，大部份患者会在短期内复发，并失去对该药的反应性。

三管齐下 “以毒攻毒”

20世纪70年代，哈尔滨医科大学在临床上使用砒霜（即三氧化二砷，ATO）治疗肿瘤取得了一定效果。其中，使用ATO治疗急性早幼粒细胞白血病，效果尤为明显。

上海市血液学研究所经过数年的基础研究发现，三氧化二砷对APL细胞存在剂量依赖的双重作用――低浓度时诱导细胞分化，高浓度时引起细胞凋亡。细胞凋亡是多细胞生物体的重要自稳机制之一，当这一机制受阻时，人体多种疾病尤其是恶性肿瘤就有可能发生。

由于疾病的发生往往不仅仅是一个原因，如肿瘤的发病机制与细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等均有关。因此，上海市血液学研究所将化疗，ATRA、ATO诱导分化、诱导凋亡三种方法三管齐下、合理运用，这一治疗方案使APL病人的5年生存率上升至95%，终于使急性早幼粒细胞白血病成为第一个可以被治愈的急性白血病。该方案被国际血液学界誉为“上海方案”。

在临床治疗获得巨大成功的同时，上海市血液学研究所对急性粒细胞性白血病的发病机制进行了深入研究，发现15、17号染色体平衡易位形成的PML/RAR融合基因使细胞分化停滞在早幼粒阶段，异常的早幼粒细胞会释放促凝物质引起凝血功能紊乱，导致致命性出血。全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）可以降解该融合基因的产物PML/RAR融合蛋白，从而使细胞得以继续分化，转变为正常细胞。

此外，研究还发现，全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合使用具有协同作用，能增强抗白血病作用。由此可见，ATRA和ATO诱导分化急性早幼粒细胞性白血病（APL）是一种针对致癌蛋白分子的“靶向治疗”方法。2010年4月，上海血液学研究所宣布发现ATRA和ATO治疗APL的作用靶点，这是白血病研究领域又一重大成果。联合靶向治疗使APL的5年无病生存率跃升至90%以上，达到基本“治愈”标准。在国际上，此种联合疗法已成为急性早幼粒细胞白血病的首选治疗方案。

进入21世纪，上海血液学研究所不断优化“上海方案”，使其更为高效和精准。由上海血液学研究所牵头的国家“863项目”全反式维甲酸+砷剂与联合化疗治疗初诊急性早幼粒细胞白血病的随机、开放、多中心临床研究将这一治疗模式推广至全国22个大型血液病中心。截止2017年底，共入组近千例APL患者，5年存活率从70年代的10%～15%提高至90%以上，诱导缓解率达到95%，死亡率仅为5%左右。这是迄今为止公开报道中治疗APL疗效最好的研究之一，且治疗次均费用仅为3.8万元人民币（约为欧洲的1/20）。

全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），开启了肿瘤诱导分化的先河，使APL患者的预后得到极大改善。下一步，如何根据患者不同的临床特点给予更为精准的个体化治疗，使APL的治疗策略进一步得到优化和完善，是未来研究的方向。
确立以“转化医学”为理念的血液肿瘤诊疗管理模式

全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）联合靶向治疗APL,成为当今世界范围内转化医学成功实践的经典范例，奠定了转化医学理论体系的基础。上海市血液学研究所也确立了以“转化医学”为理念的血液肿瘤诊疗管理模式。

沿着急性早幼粒细胞白血病的转化医学思路，上海血液学研究所在其他血液系统恶性肿瘤上也在不断探索，并取得了一些成果：国际上率先提出DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）等表观遗传相关基因异常是构成急性白血病发病的第三类致病基因的理论；率先使用外周血流式细胞技术监测急性髓系白血病（AML）早期疗效，并以此进行精准化治疗，目前AML第一疗程缓解率达86.3%，总体缓解率达90.4%，达到国际领先水平；联合国内血液/肿瘤临床多中心研究机构的17家医院，对NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）进行基因组学、分子病理学和临床预后相关性研究，是迄今为止国际上NKTCL最全面、系统的基因组学图谱，也是对相关突变基因致病原理及其临床意义进行的深入系统阐述；利用国际最前沿的细胞免疫治疗技术，治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的总体有效率达到100%，处于国际领先地位。

专家介绍

上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所血液科主任、主任医师、博士研究生导师。